TETRASUBSTITUTED ALKENE COMPOUNDS AND THEIR USE
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Abstract
Disclosed herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods of using the compounds for treating breast cancer by administration to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof. The breast cancer may be an ER-positive breast cancer and/or the subject in need of treatment may express a mutant ER-α protein.
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Citations
57 Claims
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1. (canceled)
- 2. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, given by formula I:
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3-15. -15. (canceled)
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16. A compound selected from the group consisting of (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy) ethyl) amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
- (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenyl but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(3-fluoro-5-(trifluoromethyl) phenyl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenyl but-1-en-1-yl) phenoxy) ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-difluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy) ethyl) amino)-N-methyl-N-(prop-2-yn-1-yl)but-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-N-(but-3-yn-1-yl)-N-methylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-1-(azetidin-1-yl)but-2-en-1-one;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-1-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-one;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-1-(piperidin-1-yl)but-2-en-1-one;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl)phenoxy) ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide 2,2,2-trifluoro acetate;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-1-morpholinobut-2-en-1-one;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-N-ethyl-N-methylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-N-methyl-N-propylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-N,N,3-trimethylbut-2-enamide;
(Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl)phenoxy) ethyl)amino)-1-morpholinobut-2-en-1-one;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)pyridin-2-yl) oxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-(o-tolyl)but-1-en-1-yl)phenoxy) ethyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-(4-isopropyl phenyl)but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-4-chloro-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenyl but-1-en-1-yl)phenoxy) ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-(4-isopropyl phenyl)but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-(difluoromethoxy)phenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-(2-(trifluoro-methoxy)phenyl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-(2-isopropyl phenyl)but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-ethylphenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy) ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-(o-tolyl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl) amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)pyrimidin-2-yl) oxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-1-(azetidin-1-yl)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl) phenoxy)ethyl)amino)but-2-en-1-one;
(E)-1-(azetidin-1-yl)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl)phenoxy)ethyl)amino)but-2-en-1-one;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl) phenoxy) ethyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbut-2-enamide;
(E)-1-(azetidin-1-yl)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(1H-indazol-5-yl)-2-(o-tolyl) vinyl)phenoxy)ethyl)amino)but-2-en-1-one;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(2-fluoro phenyl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(3-fluoro phenyl)but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(3-fluorophenyl)but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyclobutyl-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)vinyl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(2-fluoro-4-((Z)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(pyridin-3-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(pyridin-4-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-cyclopropyl-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-N,N-dimethyl-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)amino)but-2-enamide;
(E)-N,N-dimethyl-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(3-fluoropyridin-4-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)but-2-enamide;
(E)-N,N-dimethyl-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(3-fluoropyridin-4-yl)but-1-en-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)amino)but-2-enamide;
(E)-N,N-dimethyl-4-((2-(4-((E)-2-phenyl-1-(1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)but-2-enamide;
(E)-4-((2-(3-fluoro-4-((Z)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-difluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(pyridin-2-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-N,N-dimethyl-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)but-2-enamide;
(E)-4-((2-((5-((Z)-2-cyclobutyl-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-chlorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(pyridin-4-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylpent-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-difluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-(3-fluoropyridin-4-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-5-((2-(4-((E)-4-fluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylpent-2-enamide;
(E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylpent-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N,2-trimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-(phenyl-d5)but-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylpent-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)propyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)propyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)butan-2-yl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropan-2-yl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide; and
(E)-4-((2-(4-((E)-2-cyclobutyl-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenylvinyl)phenoxy)ethyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbut-2-enamide;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. - View Dependent Claims (41)
- (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-yl)-2-phenyl but-1-en-1-yl) phenoxy)ethyl)amino)-N,N-dimethylbut-2-enamide;
-
17-19. -19. (canceled)
- 20. A compound given by formula III:
-
21-25. -25. (canceled)
-
28-37. -37. (canceled)
-
42-46. -46. (canceled)
Specification